KLINIK DR WIDODO JUDARWANTO pediatrician

Penyebab Multifaktorial Gangguan Autisme Pada Anak

Autism spectrum disorder (ASD) adalah gangguan perkembangan saraf yang ditandai dengan defisit dalam komunikasi sosial dan adanya minat yang terbatas dan perilaku berulang. Ada kekhawatiran baru-baru ini tentang peningkatan prevalensi. Terdapat berbagai faktor-faktor yang dapat mempengaruhi tingkat prevalensi, termasuk perubahan terbaru pada kriteria diagnostik. Fakta ilmiah berbasis bukti bahwa ASD adalah gangguan neurobiologis yang dipengaruhi oleh faktor genetik dan lingkungan yang mempengaruhi otak yang sedang berkembang, dan menyebutkan faktor-faktor yang berkorelasi dengan risiko ASD. Evaluasi klinis dimulai dengan skrining perkembangan, diikuti oleh rujukan untuk diagnosis pasti, dan memberikan panduan skrining untuk kondisi komorbiditas.

Autism spectrum disorder (ASD) adalah gangguan perkembangan saraf yang ditandai dengan defisit dalam komunikasi sosial dan adanya minat yang terbatas dan perilaku berulang. Pada 2013, Manual Diagnostik dan Statistik Gangguan Mental — edisi ke-5 (DSM-5) diterbitkan, memperbarui kriteria diagnostik untuk ASD dari edisi ke-4 sebelumnya (DSM-IV)

Dalam DSM-5, konsep diagnosis ASD “spektrum” dibuat, menggabungkan diagnosa gangguan perkembangan pervasive (PDD) DSM-IV yang terpisah: gangguan autistik, gangguan Asperger, gangguan disintegratif anak, dan gangguan perkembangan meresap yang tidak disebutkan secara spesifik (PDD) -NOS), menjadi satu. Sindrom Rett tidak lagi dimasukkan dalam ASD dalam DSM-5 karena dianggap sebagai gangguan neurologis diskrit. Gangguan komunikasi sosial (pragmatis) yang terpisah (SPCD) didirikan untuk mereka yang terganggu dalam komunikasi sosial, tetapi tidak memiliki perilaku berulang yang terbatas. Selain itu, deskriptor tingkat keparahan ditambahkan untuk membantu mengkategorikan tingkat dukungan yang dibutuhkan oleh seorang individu dengan ASD.

Data epidemiologis yang dikumpulkan selama 40 tahun terakhir melaporkan bahwa perkiraan konservatif prevalensi gangguan spektrum autistik adalah 27,5 per 10.000 orang; namun, perkiraan prevalensi berdasarkan survei yang lebih baru adalah 60 per 10.000 orang. Beberapa faktor dipertimbangkan dalam berbagai survei epidemiologis autisme, terutama evolusi konsep autisme dan kriteria perubahan untuk diagnosis. Artikel ini mengulas kejadian, prevalensi, dan faktor risiko autisme.

Penyebab

  • Faktor Genetik
    • ASD adalah gangguan neurobiologis yang dipengaruhi oleh faktor genetik dan lingkungan yang mempengaruhi otak yang sedang berkembang. Penelitian yang sedang berlangsung terus memperdalam pemahaman kita tentang mekanisme etiologi potensial dalam ASD, tetapi saat ini tidak ada penyebab pemersatu yang telah dijelaskan.
    • Studi neuropatologis terbatas, tetapi telah mengungkapkan perbedaan dalam arsitektur dan konektivitas serebelar, kelainan sistem limbik, dan perubahan kortikal lobus frontal dan temporal, bersama dengan malformasi halus lainnya . Sebuah studi eksploratif kecil arsitektur neokortikal dari anak-anak muda mengungkapkan gangguan fokus arsitektur laminar kortikal di sebagian besar subjek, menunjukkan masalah dengan pembentukan lapisan kortikal dan diferensiasi neuron. Pertumbuhan otak yang berlebihan baik dari segi ukuran kortikal dan tambahan dalam hal peningkatan cairan ekstra-aksial telah dijelaskan pada anak-anak dengan ASD dan merupakan area studi yang sedang berlangsung baik dalam hal memajukan pemahaman kita tentang etiologinya, tetapi juga sebagai biomarker potensial.
    • Faktor genetik berperan dalam kerentanan ASD, dengan saudara kandung pasien dengan ASD membawa peningkatan risiko diagnosis bila dibandingkan dengan norma populasi, dan konkordansi diagnosis autisme yang jauh lebih tinggi, pada kembar monozigot.
    • Studi asosiasi genome yang luas dan metode sekuensing exome keseluruhan telah memperluas pemahaman kita tentang gen kerentanan ASD, dan belajar lebih banyak tentang fungsi gen ini dapat menjelaskan mekanisme biologis potensial. Sebagai contoh, gen kandidat dalam ASD termasuk yang berperan dalam perkembangan otak atau fungsi neurotransmitter, atau gen yang memengaruhi rangsangan saraf. Banyak cacat genetik yang terkait dengan ASD mengkodekan protein yang relevan pada sinaps neuronal atau yang terlibat dalam perubahan yang bergantung pada aktivitas pada neuron, termasuk protein pengatur seperti faktor transkripsi. “Jaringan” potensial konvergensi risiko genetik ASD termasuk jalur yang terlibat dalam neurotransmission dan neuroinflammation. Disregulasi transkripsional dan splicing atau perubahan dalam mekanisme epigenetik seperti metilasi DNA atau asetilasi dan modifikasi histone dapat memainkan peran. Sebuah studi baru-baru ini menggambarkan 16 gen baru yang diidentifikasi terkait dengan ASD yang meningkatkan mekanisme potensial baru termasuk struktur sitoskeletal seluler dan transpor ion. Pada akhirnya, ASD tetap menjadi salah satu gangguan neuropsikiatrik yang paling heterogen secara genetis dengan rar de novo dan varian turunan di lebih dari 700 gen.
    • Sementara genetika jelas memainkan peran dalam etiologi ASD, ekspresi fenotipik kerentanan genetik tetap sangat bervariasi dalam ASD. Risiko genetik dapat dimodulasi oleh faktor lingkungan prenatal, perinatal, dan postnatal pada beberapa pasien. Paparan pralatal terhadap thalidomide dan asam valproat telah dilaporkan meningkatkan risiko, sementara penelitian menunjukkan bahwa suplemen asam folat prenatal pada pasien yang terpapar obat antiepilepsi dapat mengurangi risiko. Penelitian belum mengkonfirmasi apakah percobaan positif kecil asam folinat dalam autisme dapat digunakan untuk merekomendasikan suplementasi secara lebih luas. Usia ibu dan ayah lanjut keduanya telah terbukti memiliki peningkatan risiko memiliki anak dengan ASD. Riwayat ibu dari penyakit autoimun, seperti diabetes, penyakit tiroid, atau psoriasis telah dipostulasikan, tetapi hasil penelitian tetap beragam. Infeksi ibu atau aktivasi kekebalan selama kehamilan adalah bidang lain yang menarik dan mungkin menjadi faktor risiko potensial menurut penyelidikan terbaru. Interval kehamilan yang lebih pendek dan lebih lama juga telah dilaporkan meningkatkan risiko ASD. Bayi yang lahir prematur telah terbukti membawa risiko lebih tinggi untuk ASD di samping gangguan perkembangan saraf lainnya. Dalam tinjauan epidemiologi sebelumnya, faktor obstetri termasuk perdarahan uterus, pelahiran caesar, berat lahir rendah, pelahiran prematur, dan skor Apgar yang rendah dilaporkan menjadi beberapa faktor yang lebih konsisten terkait dengan autisme. Sebuah meta-analisis baru-baru ini melaporkan beberapa faktor risiko pra, peri dan pascanatal yang mengakibatkan peningkatan risiko relatif ASD pada keturunan, tetapi juga mengungkapkan heterogenitas yang signifikan, yang mengakibatkan ketidakmampuan untuk membuat penentuan yang benar mengenai pentingnya faktor-faktor ini.
    • Meskipun ada histeria di sekitar artikel Lancet yang sekarang ditarik yang pertama kali diterbitkan pada tahun 1998, tidak ada bukti bahwa vaksin, thimerosal, atau merkuri dikaitkan dengan ASD. Dalam studi tunggal terbesar hingga saat ini, tidak ada peningkatan risiko setelah vaksinasi campak / gondok / rubela (MMR) dalam studi kohort nasional anak-anak Denmark.
    • Pada akhirnya, penelitian terus mengungkapkan faktor-faktor yang berkorelasi dengan risiko ASD, tetapi tidak ada penentuan sebab akibat yang telah dibuat. Ini menyisakan banyak ruang untuk penemuan dengan para peneliti terus menjelaskan varian baru yang menyampaikan risiko genetik, atau korelasi lingkungan baru yang memerlukan studi lebih lanjut
  • Infeksi Maternal. Beberapa infeksi selama kehamilan, seperti campak Jerman, jelas meningkatkan risiko ASD. Namun, tampaknya relatif sedikit bukti bahwa penyakit menular yang banyak dialami saat ini, seperti influenza, selama kehamilan secara substansial meningkatkan risiko ASD. Mungkin sinyalnya lemah karena gen oleh efek lingkungan [seperti yang tampaknya terjadi pada galur tikus yang berbeda23, 24]. Jika demikian, bukti perlu berasal dari penelitian yang menggabungkan epidemiologi skala besar dengan analisis genom canggih.
    • Jika studi kembar memberikan bukti terbaik untuk dasar genetik autisme, maka paparan patogen yang terjadi secara alami menawarkan bukti terkuat dari etiologi lingkungan. Contoh terbaik adalah infeksi ibu rubella (campak Jerman) selama kehamilan. Sebelum pengembangan dan penyebaran luas vaksin yang efektif, pandemi besar terjadi setiap 10 hingga 30 tahun.11 Yang terakhir adalah dari tahun 1963 hingga 1965 dan menginfeksi sekitar 10 persen wanita hamil, yang mengakibatkan lebih dari 13.000 kematian janin atau bayi dini; 20.000 bayi yang lahir dengan cacat lahir utama dan 10.000 hingga 30.000 bayi yang lahir dengan gangguan perkembangan saraf sedang hingga parah. Stella Chess, seorang psikiater anak di New York University, mempelajari 243 anak-anak yang terpapar rubella selama kehamilan12,13 dan menemukan bahwa kategori gangguan perkembangan saraf terbesar adalah kecacatan intelektual, yang memengaruhi 37 persen sampel. Sembilan dari anak-anak ini juga didiagnosis menderita autisme; yang lain, tanpa cacat intelektual, memiliki diagnosis yang memungkinkan; dan delapan sindrom parsial autisme. Angka-angka ini akan diterjemahkan menjadi prevalensi autisme 741 per 10.000 anak yang terpajan rubella, lebih dari tujuh persen. Ini mengejutkan dibandingkan dengan tingkat prevalensi yang dipublikasikan, pada saat penelitian, dua sampai tiga per 10.000 pada populasi umum. Untungnya, epidemi rubela telah berakhir karena penyebaran luas vaksin campak, gondong dan rubela dan hubungan autisme dengan infeksi virus atau bakteri lainnya lebih lemah daripada dengan rubella.
    • Collier dkk telah menunjukkan bahwa hampir 64 persen wanita yang disurvei di AS telah mengalami infeksi selama kehamilan mereka. Ini jelas tidak mengarah pada autisme atau gangguan perkembangan saraf lainnya dalam banyak kasus.
    • Memeriksa faktor-faktor lingkungan prenatal paling baik dilakukan pada kelompok yang sangat besar dari subyek yang memiliki catatan perawatan kesehatan yang sangat baik. Ini dapat dilakukan di negara-negara Skandinavia dengan sistem perawatan kesehatan yang dinasionalisasi, dan di penyedia layanan kesehatan besar di AS.
    • Salah satu penelitian tersebut, yang dilakukan di Denmark, tidak menemukan hubungan antara infeksi bakteri atau virus ibu selama kehamilan dan diagnosis ASD pada anak, 16 meskipun infeksi virus selama trimester pertama, atau masuk ke rumah sakit karena infeksi selama trimester kedua dikaitkan dengan diagnosis. Dalam sebuah penelitian yang lebih baru17 Atladottir dan rekannya menemukan sedikit bukti, secara keseluruhan, bahwa penyakit infeksi umum atau demam (yang berlangsung lebih dari tujuh hari) selama kehamilan meningkatkan risiko autisme — mencatat, bagaimanapun, bahwa influenza meningkatkan risiko memiliki anak autis berlipat dua. . Penggunaan antibiotik juga meningkatkan risiko. Hubungan antara paparan influenza selama kehidupan janin dan peningkatan risiko autisme sejalan dengan serangkaian penelitian pada hewan18, 19 menunjukkan bahwa virus influenza mengaktifkan sistem kekebalan ibu, yang mungkin berbahaya bagi perkembangan otak janin. Tetapi para peneliti Denmark tampaknya meremehkan bahkan temuan signifikan secara statistik mereka, menunjukkan bahwa hasil mereka tidak menunjukkan bahwa infeksi ringan atau penggunaan antibiotik merupakan faktor risiko yang kuat untuk autisme.
    • Serangkaian studi paralel telah dilakukan oleh Zerbo dan rekannya di California. Yang pertama, 20 berdasarkan 1.122 anak-anak, tidak menemukan hubungan antara influenza ibu dan ASD tetapi (berbeda dengan Atladottir et al), kejadian demam ibu memang meningkatkan risiko. Studi kedua21 dari 2.482 anak-anak (407 dengan ASD) menemukan bahwa ibu dari anak-anak dengan ASD didiagnosis dengan infeksi virus selama kehamilan tidak lebih sering daripada ibu dari anak-anak non-autis. Infeksi bakteri pada ibu selama trimester kedua dan trimester ketiga, bagaimanapun, dikaitkan dengan peningkatan risiko ASD dua kali lipat, dan dua atau lebih infeksi yang didiagnosis pada trimester ketiga dengan risiko lebih tinggi, sekali lagi menunjukkan hubungan dengan infeksi yang lebih parah selama kehamilan. Studi terbaru, 22 berdasarkan kohort besar anak-anak (196.929) yang lahir antara tahun 2000 dan 2010, menemukan bahwa infeksi influenza ibu selama kehamilan atau vaksinasi influenza tidak dikaitkan dengan peningkatan risiko ASD.
  • Konsumsi Obat. Komsumsi beberapa obat selama kehamilan meningkatkan risiko ASD, menunjukkan perlunya evaluasi yang lebih hati-hati tentang keamanan obat selama perkembangan janin sebelum penggunaan medis yang meluas.
    • Upaya untuk memahami peningkatan prevalensi gangguan spektrum autisme telah membuat beberapa orang bertanya-tanya apakah penggunaan berbagai obat selama kehamilan mungkin ikut bertanggung jawab. Secara historis, kasus yang kuat dapat dibuat untuk hubungan antara autisme dan thalidomide, obat penenang kuat yang digunakan (selama beberapa tahun sekitar tahun 1960) selama kehamilan untuk menghilangkan mual. Sebuah penelitian terhadap 100 pasien dewasa Swedia yang ibunya menggunakan thalidomide saat hamil31 menemukan bahwa setidaknya empat memiliki karakteristik autistik yang jelas. Ini adalah bukti pertama bahwa obat yang dikonsumsi selama kehamilan secara substansial dapat meningkatkan risiko autisme. Baru-baru ini, telah muncul keprihatinan tentang asam valproat dan serotonin reuptake inhibitor.
    • Asam valproat, obat yang disetujui sejak awal 1960-an, terutama diresepkan untuk epilepsi dan kontrol kejang, tetapi juga digunakan untuk penyakit mulai dari sakit kepala migrain hingga gangguan bipolar. Baik penelitian epidemiologis pada hewan dan manusia telah menimbulkan kekhawatiran bahwa asam valproat adalah teratogen. Studi epidemiologi terbesar hingga saat ini melacak 415 anak-anak, 201 di antaranya dilahirkan oleh ibu yang minum obat antiepilepsi selama kehamilan mereka. Hampir 7,5 persen anak-anak dari wanita yang dirawat memiliki kelainan perkembangan saraf, terutama beberapa bentuk autisme, dibandingkan 1,9 persen pada wanita non-epilepsi.
    • Kekhawatiran baru-baru ini adalah penggunaan serotonin reuptake inhibitor (SSRIs) untuk pengobatan depresi selama kehamilan. Serotonin adalah neurotransmitter otak penting yang memainkan peran penting dalam berbagai fungsi mulai dari tidur hingga suasana hati, dan yang disregulasi selama awal kehidupan janin dapat memiliki konsekuensi negatif serius bagi perkembangan otak.33 Sesuai namanya, SSRI, yang telah digunakan sejak akhir 1980-an, tunda pengambilan kembali serotonin dari celah sinaptik ke terminal presinaptik dan dengan demikian meningkatkan efeknya pada reseptor post-sinaptik. Sebuah ulasan baru-baru ini dan meta-analisis dari enam studi kasus-kontrol dan empat studi kohort menyimpulkan bahwa penggunaan SSRI selama kehamilan34 secara signifikan terkait dengan peningkatan risiko ASD pada keturunan.
    • Efeknya paling menonjol dengan penggunaan obat selama trimester pertama dan kedua kehamilan. Yang menarik, para peneliti menemukan bahwa paparan prekonseptual terhadap SSRI juga dikaitkan dengan peningkatan risiko ASD — seperti penggunaan antidepresan non-SSRI. Mereka mencatat bahwa sebuah penelitian kohort besar menemukan bahwa, sementara tingkat ASD pada kelompok yang terpajan SSRI secara signifikan lebih tinggi daripada kelompok yang tidak terpajan, angka dalam kelompok yang terpajan SSRI tidak berbeda secara signifikan dari mereka di antara ibu dengan gangguan kejiwaan yang tidak diobati dan mereka. yang telah menghentikan SSRI. Saat ini tampaknya tidak mungkin untuk mengurai efek buruk dari SSRI dari fakta kondisi ibu yang mengharuskan obat. Banyak penulis juga mengomentari efek yang berpotensi lebih buruk pada kehamilan dari depresi ibu yang tidak diobati.
  • Toksik Lingkungan  Di luar patogen virus dan bakteri dan obat yang diresepkan secara medis, para peneliti telah mulai menyelidiki racun lingkungan. Ini berkisar dari polusi udara yang diproduksi mobil hingga asap rokok hingga logam berat dan pestisida.35,36 Peningkatan kecil risiko autisme telah dilaporkan jika, misalnya, sebuah keluarga tinggal lebih dekat ke jalan bebas hambatan atau ke area pertanian selama kehamilan. Bidang epidemiologi lingkungan autisme masih dalam masa pertumbuhan dan teknik untuk secara komprehensif membangun “paparan” prenatal (yaitu, semua faktor lingkungan yang mempengaruhi janin selama kehamilan) masih dalam pengembangan. Oleh karena itu, mengingat kemungkinan bahwa semua autisme akan dijelaskan oleh faktor genetik, penentuan penyebab lingkungan, beberapa di antaranya mungkin dihindari atau diminimalkan, mungkin memiliki dampak translasi yang jauh lebih besar daripada studi genetik yang didanai lebih baik. Strategi untuk mengeksplorasi interaksi gen-demi-lingkungan perlu ditingkatkan dengan tergesa-gesa.
  • Faktor Pascanatal
    • Karena autisme adalah gangguan neurologis yang tidak diragukan lagi mencerminkan fungsi otak yang berubah, ada kemungkinan bahwa penghinaan terhadap otak terjadi setelah kelahiran. Saat ini sangat sedikit bukti untuk ini. Satu keprihatinan historis adalah bahwa vaksin, seperti vaksin campak, gondong, dan rubella (MMR), yang diberikan pada awalnya ketika anak berusia sekitar satu tahun, dapat mengubah anak yang sehat menjadi anak dengan autisme. Ketakutan ini dipicu oleh onset regresif dalam beberapa kasus – seorang anak tampaknya baik-baik saja untuk tahun pertama, kemudian kehilangan fungsi sosial dan bahasa dan mengalami regresi menjadi sindrom autistik klasik. Tetapi kami telah menemukan bahwa bahkan pada anak-anak yang menunjukkan bentuk autisme regresif ini, perubahan otak dimulai oleh empat hingga enam bulan, jauh sebelum perubahan perilaku.37 Selain itu, banyak penelitian epidemiologi skala besar secara tegas menunjukkan tidak ada hubungan antara administrasi MMR dan risiko. ASD (dirangkum dalam 38), kesimpulan yang sama yang dicapai oleh Akademi Ilmu Pengetahuan Nasional AS dalam tinjauan menyeluruh yang dilakukan pada tahun 2011.
    • Satu-satunya pengalaman pascanatal lainnya yang dikaitkan dengan permulaan ASD adalah isolasi sosial yang mendalam pada anak-anak yang diasuh oleh institusi, seperti yang ada di sistem panti asuhan Rumania.40 Rutter dan rekannya 41 menemukan bahwa hampir 10 persen anak dibesarkan di panti asuhan Rumania dan diadopsi. oleh keluarga Inggris menunjukkan beberapa fitur autisme. Anak-anak ini diperlakukan dengan sangat buruk di panti asuhan (kebanyakan kekurangan berat badan dan memiliki cacat intelektual dan berbagai masalah medis). Walaupun sepenuhnya memenuhi syarat untuk diagnosis autisme pada usia 4 tahun, mereka menunjukkan peningkatan substansial dan gejala autisme yang kurang parah pada usia 6 tahun. Apakah ini benar-benar autisme? Para penulis menyimpulkan: “Karakteristik anak-anak ini dengan fitur autis, meskipun secara fenomenologis serupa dalam beberapa hal dengan yang ditemukan pada autisme” biasa “, berbeda tajam dalam peningkatan yang ditandai jelas antara usia 4 dan 6 tahun dan pada tingkat minat sosial. … Pola quasi-autistic tampaknya dikaitkan dengan pengalaman yang lama tentang privasi perseptual dan pengalaman, dengan kurangnya kesempatan untuk mengembangkan hubungan lampiran, dan dengan gangguan kognitif. “
  • Antibodi maternal
    • Penyakit autoimun (di mana sel-sel kekebalan secara keliru mengidentifikasi sel-sel dalam tubuh sebagai benda asing dan menyerang mereka) yang dimediasi oleh antibodi yang beredar saat ini mempengaruhi sebanyak sembilan persen dari populasi dunia, 25 dan gagasan bahwa autoimunitas mungkin terkait dengan gangguan neurologis dan kejiwaan berjalan kembali ke tahun 1930-an. Meninjau bidang penelitian yang kontroversial ini, Goldsmith dan Rogers26 menyimpulkan bahwa literatur, meskipun bertentangan, “mengandung sejumlah besar bukti, tetapi tidak konklusif, untuk disfungsi kekebalan pada pasien dengan skizofrenia.” Menariknya, gangguan autoimun dengan antibodi yang diarahkan pada reseptor NMDA menyebabkan ensefalopati, yang pada tahap awal dapat dibedakan dari skizofrenia.
    • Preseden untuk gangguan SSP yang berhubungan dengan antibodi termasuk Rasmussen encephalitis, sindrom orang-kaku, neuromyelitis optica, kelainan pergerakan post streptococcal (chorea dan PANDAS Sydenham), dan lupus erythematosus sistemik.28 Judy Van de Water, dari UC Davis, pendukung utama dari Gagasan bahwa antibodi yang bersirkulasi dapat menyebabkan beberapa bentuk autisme, pertama kali dilaporkan pada 2008 bahwa 12 persen ibu dari anak-anak dengan ASD memiliki antibodi yang tidak biasa yang diarahkan pada protein otak janin.29 Berdasarkan tes yang lebih spesifik untuk antibodi ini, ia sejak itu mengusulkan bahwa Antibodi Maternal Penyebab yang terkait (MAR) dapat dikaitkan dengan sebanyak 22 persen dari kasus autisme, menunjukkan bahwa ini mungkin merupakan bentuk ASD yang dapat dicegah. Bidang penelitian ini menarik karena menunjukkan potensi target terapi. Meskipun masih banyak pertanyaan (mis., Bagaimana antibodi akan memasuki otak janin, proses perkembangan saraf apa yang dapat mereka ubah), sangat mungkin bahwa antibodi yang bersirkulasi mewakili faktor risiko lingkungan prenatal untuk ASD.
BACA  FAKTOR RESIKO DAN PENYEBAB KETERLAMBATAN BICARA PADA ANAK

Referensi

  • Stoodley CJ, D’Mello AM, Ellegood J, et al. Altered cerebellar connectivity in autism and cerebellar-mediated rescue of autism-related behaviors in mice. Nat Neurosci 2017;20:1744-51. 10.1038/s41593-017-0004-1
  • De Rubeis S, He X, Goldberg AP, et al. Synaptic, transcriptional and chromatin genes disrupted in autism. Nature 2014;515:209-15. 10.1038/nature13772
  • Shen MD, Kim SH, McKinstry RC, et al. Increased extra-axial cerebrospinal fluid in high-risk infants who later develop autism. Biol Psychiatry 2017;82:186-93. 10.1016/j.biopsych.2017.02.1095
  • Hazlett HC, Gu H, Munsell BC, et al. Early brain development in infants at high risk for autism spectrum disorder. Nature 2017;542:348-51. 10.1038/nature21369
  • Kim H, Keifer C, Rodriguez-Seijas C, et al. Quantifying the optimal structure of the autism phenotype: a comprehensive comparison of dimensional, categorical, and hybrid models. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2019;58:876-86.e2. 10.1016/j.jaac.2018.09.431
  • Sandin S, Lichtenstein P, Kuja-Halkola R, et al. The familial risk of autism. JAMA 2014;311:1770-7. 10.1001/jama.2014.4144
  • Risch N, Hoffmann TJ, Anderson M, et al. Familial recurrence of autism spectrum disorder: Evaluating genetic and environmental contributions. Am J Psychiatry 2014;171:1206-13. 10.1176/appi.ajp.2014.13101359
  • Walsh CA, Morrow EM, Rubenstein JLR. Autism and brain development. Cell 2008;135:396-400. 10.1016/j.cell.2008.10.015
  • Rubenstein JL, Merzenich MM. Model of autism: increased ratio of excitation/inhibition in key neural systems. Genes Brain Behav 2003;2:255-67. 10.1034/j.1601-183X.2003.00037.x
  • McDougle CJ, Erickson CA, Stigler KA, et al. Neurochemistry in the pathophysiology of autism. J Clin Psychiatry 2005;66 Suppl 10:9-18
  •  Zoghbi HY. Postnatal neurodevelopmental disorders: meeting at the synapse? Science 2003;302:826-30. 10.1126/science.1089071
  • Voineagu I, Wang X, Johnston P, et al. Transcriptomic analysis of autistic brain reveals convergent molecular pathology. Nature 2011;474:380-4. 10.1038/nature10110
  • Ladd-Acosta C, Hansen KD, Briem E, et al. Common DNA methylation alterations in multiple brain regions in autism. Mol Psychiatry 2014;19:862-71. 10.1038/mp.2013.114
  •  Sun W, Poschmann J, Cruz-Herrera Del Rosario R, et al. Histone acetylome-wide association study of autism spectrum disorder. Cell 2016;167:1385-97.e11. 10.1016/j.cell.2016.10.031
  • Ruzzo EK, Pérez-Cano L, Jung JY, et al. Inherited and de novo genetic risk for autism impacts shared networks. Cell 2019;178:850-66.e26. 10.1016/j.cell.2019.07.015
  • Saxena A, Chahrour M. Autism spectrum disorder. In: Ginsburg GS, Willard HF, David SP. editors. Genomic and precision medicine: primary care. Cambridge: Academic Press, 2017:301-16
  • Veenstra-Vanderweele J, Christian SL, Cook EH., Jr Autism as a paradigmatic complex genetic disorder. Annu Rev Genomics Hum Genet 2004;5:379-405. 10.1146/annurev.genom.5.061903.180050
  • Surén P, Roth C, Bresnahan M, et al. Association between maternal use of folic acid supplements and risk of autism spectrum disorders in children. JAMA 2013;309:570-7. 10.1001/jama.2012.155925
  • Bjørk M, Riedel B, Spigset O, et al. Association of folic acid supplementation during pregnancy with the risk of autistic traits in children exposed to antiepileptic drugs in utero. JAMA Neurol 2018;75:160. 10.1001/jamaneurol.2017.3897
  • Rasalam AD, Hailey H, Williams JHG, et al. Characteristics of fetal anticonvulsant syndrome associated autistic disorder. Dev Med Child Neurol 2005;47:551-5. 10.1017/S0012162205001076
  • Frye RE, Slattery J, Delhey L, et al. Folinic acid improves verbal communication in children with autism and language impairment: a randomized double-blind placebo-controlled trial. Mol Psychiatry 2018;23:247-56. 10.1038/mp.2016.168
  •  Croen LA, Najjar DV, Fireman B, et al. Maternal and paternal age and risk of autism spectrum disorders. Arch Pediatr Adolesc Med 2007;161:334-40. 10.1001/archpedi.161.4.334
  • Xiang AH, Wang X, Martinez MP, et al. Maternal type 1 diabetes and risk of autism in offspring. JAMA 2018;320:89-91. 10.1001/jama.2018.7614
  •  Croen LA, Grether JK, Yoshida CK, et al. Maternal autoimmune diseases, asthma and allergies, and childhood autism spectrum disorders: a case-control study. Arch Pediatr Adolesc Med 2005;159:151-7. 10.1001/archpedi.159.2.151
  • Malkova NV, Yu CZ, Hsiao EY, et al. Maternal immune activation yields offspring displaying mouse versions of the three core symptoms of autism. Brain Behav Immun 2012;26:607-16. 10.1016/j.bbi.2012.01.011
  • Estes ML, McAllister AK. Immune mediators in the brain and peripheral tissues in autism spectrum disorder. Nat Rev Neurosci 2015;16:469-86. 10.1038/nrn3978
  • Choi GB, Yim YS, Wong H, et al. The maternal interleukin-17a pathway in mice promotes autism-like phenotypes in offspring. Science 2016;351:933-9. 10.1126/science.aad0314
  • Croen LA, Qian Y, Ashwood P, et al. Infection and fever in pregnancy and autism spectrum disorders: findings from the study to explore early development. Autism Res 2019.

 

Leave a Reply

Your email address will not be published. Required fields are marked *

error

Enjoy this blog? Please spread the word :)

× Konsultasi Kesehatan Whatsapp, Klik Di sini